En 1933 fundó con otros compañeros el Partido Socialista, en el que militaría durante toda su vida. Cuatro años después participó de la campaña parlamentaria y apoyó la campaña presidencial de Pedro Aguirre Cerda. Tras la doble victoria fue nombrado ministro de Salud y optó por renunciar a su banca en el Poder Legislativo de Valparaíso. Escribió el libro La realidad médico-social chilena y en 1941 viajó a Perú, donde se reunió con militantes de la Alianza Popular Revolucionaria Americana (APRA). Al año siguiente asumió la Secretaría del Partido Socialista.
Mientras la carrera política de Allende ascendía sin pausa, sus enemigos se fortalecían. El más visible de sus adversarios era la prensa conservadora, liderada por el diario El Mercurio, medio que, según una entrevista al líder socialista, representaba a los bancos y monopolios. Allende tuvo un intenso enfrentamiento con Agustín Edwards, dueño del Banco Edwards y mayor accionista de ese diario. Los sectores vinculados al capital extranjero también eran conscientes de que defendía posiciones contrarias a sus intereses.
En medio de ese escenario turbulento, Allende ganó las elecciones el 4 de septiembre de 1970 por un pequeño margen, lo que dejó en claro las futuras dificultades que enfrentaría para gobernar. Nacionalizó el cobre y fortaleció el planeamiento estatal de la economía, pero tuvo dificultades para extender la nacionalización a otras empresas, según preveía su programa de gobierno, debido a la oposición del Congreso y la Justicia. Después de un año en el poder, su gobierno enfrentó intensos boicots –tanto por parte de las empresas como del Congreso– y recrudecieron los ataques de la prensa y los actos terroristas del grupo de extrema derecha Patria y Libertad.
Al ver que las condiciones empeoraban, Allende buscó aliarse con aquellos sectores políticos de centro y del Ejército que consideraba legalistas y constituyó un gabinete cívico-militar. Ese hecho provocó críticas acerbas de la izquierda, principalmente del Movimiento de Izquierda Revolucionaria (MIR) y de la izquierda del Partido Socialista. Pero la divisoria de aguas fue el conato de golpe del día 29 de junio de 1973, que, si bien no alcanzó su objetivo, puso en evidencia la fragilidad de la izquierda chilena.
El día del golpe, Allende durmió en su casa y luego concurrió al Palacio La Moneda ya prevenido, porque le habían informado que el Palacio estaba cercado por tanques. Habló por radio al país esa misma mañana, llamando a la resistencia, pero esta vez el golpe tenía mucha más fuerza que el intento anterior. Recibió numerosas llamadas telefónicas de apoyo, incluso una del dirigente del MIR, Miguel Enríquez Espinosa, quien le ofreció un plan de rescate. Pero el presidente estaba decidido a resistir hasta el fin en el Palacio. También rechazó la propuesta de unos oficiales, que le ofrecieron un avión para dejar el país en compañía de su familia. Combatió ferozmente a las tropas que cercaban el Palacio, con casco de minero y un fusil soviético AK-47, regalo de Fidel Castro. En su último discurso, pronunciado en el Palacio La Moneda el 11 de septiembre de 1973 y emitido por la radio de la Central Única de los Trabajadores, Allende se despidió de su pueblo reafirmando la certeza de una sociedad chilena más justa:
Allende sigue siendo un icono de la izquierda chilena, así como Luis Emilio Recabarren, Pablo Neruda, Gladys Marín Millie y Miguel Enríquez, entre muchos otros.